Dal 1519 Ulrico Zwingli, predicatore al Grossmünster di Zurigo, chiede di tornare alla sola Scrittura: abolisce la messa, chiude i conventi, toglie le immagini dalle chiese. La Riforma si diffonde a Berna, Basilea e Sciaffusa, mentre i cantoni della Svizzera centrale restano cattolici. Zwingli muore nel 1531 nella battaglia di Kappel.
A Ginevra, dal 1541, Giovanni Calvino fa della città la «Roma protestante», un modello per i riformati di Francia, Paesi Bassi, Scozia e America. La divisione religiosa segnerà la storia svizzera per più di tre secoli.