Agli inizi del Cinquecento i mercenari svizzeri sono i più temuti d'Europa e i Confederati controllano per qualche anno il Ducato di Milano. Il 13 e 14 settembre 1515, a Marignano, l'odierna Melegnano, l'esercito di Francesco I li sconfigge in una delle battaglie più sanguinose del secolo.
Con la «pace perpetua» del 1516 i Confederati rinunciano a Milano ma conservano le terre a sud delle Alpi che formeranno il Ticino. Da allora abbandonano le guerre di conquista: per molti storici qui nasce la tradizione della neutralità svizzera.